기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 면역 미생물 공생 연구단/포스텍 연구진이 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)¹⁾가 염증 상황에서 염증 억제 기능을 잃어버리는 이유를 찾았다. 연구진은 Id2 단백질 발현이 증가하면 조절 T세포가 염증성 도움 T세포(helper T cell, Th)²⁾로 변하는 과정을 관찰하고, 자가 면역질환과 암에 걸린 실험동물을 대상으로 실제 조절 T세포의 발현을 Id2로 조절하는데 성공했다. 이번 연구는 면역세포를 활용한 치료제 개발에 힌트를 제공하고, 조절 T세포의 가소성을 결정짓는 주요 인자를 제시했다는데 큰 의의가 있다.

우리 몸을 지키는 다양한 면역세포들 중 조절 T세포는 과민한 면역 반응을 억제해 면역 균형을 유지한다. 다발성 경화증³⁾이나 류마티스염 같은 자가 면역질환을 앓고 있는 환자에게선 조절 T세포의 수가 줄거나 기능이 저하된 양상이 나타난다. 설상가상으로 염증 환경에선 이미 존재하는 조절 T세포도 기능을 상실하고 오히려 염증을 악화시키는 염증성 도움 T세포로 형질이 변해 버린다. 하지만 아직까지 어떤 연유로 조절 T세포의 형질이 바뀌는지는 명확히 밝혀진 바 없다. 이에 많은 연구진들은 조절 T세포의 가소성 제어가 면역 세포 치료제 개발의 열쇠라 예측한다. 자가 면역반응을 억제하거나 항암 면역을 강화하는 등의 기능이 조절 T세포의 가소성에 달려있기 때문이다.

임신혁 교수(포스텍 생명과학과/융합생명공학부)와 디파얀 루드라(Dipayan Rudra) 연구위원 연구팀은 정상적인 조절 T세포와 기능을 잃어버린 조절 T세포 사이의 유전자 발현 패턴을 분석해 Id2 단백질을 가소성 조절의 후보 물질로 예측했다. 실험 결과, 연구진은 다발성 경화증 및 천식 알레르기 등 염증성 질환에서 조절 T세포가 면역 억제 기능을 잃고 오히려 염증을 매개하는 Th 17 T세포로 변환될 때, 전사조절 인자인 Id2가 증가한다는 사실을 발견했다. 연구진은 Id2가 Foxp3⁴⁾ 전사조절 인자 발현을 저하시킴으로써 조절 T세포의 가소성을 유발할 수 있다고 설명했다.

조절 T세포에서 특이적으로 Id2를 과발현한 실험군의 염증 정도도 관찰했다. 실험군에서는 다발성 경화증 증상이 더 심해지고, 조절 T세포가 Th 17 T세포로 변환되는 정도가 더 커졌다. 나이가 들어감에 따라 자가 면역질환에서 나타나는 유사한 증상들도 나타났다. 피부, 폐, 간 조직에 과도하게 침투한 림프구로 인해 조직이 파괴되거나 염증 반응이 심해진 것이다. 림프 조직이나 비장에서도 조절 T세포의 발현이 유의미하게 감소된 반면 활성화된 면역 T세포의 비율은 훨씬 높게 나타났다.

연구진은 암 환경에서의 조절 T세포의 역할을 규명하고자 추가 실험을 진행했다. 조절 T세포는 실제 암세포 주변에서 도움 T세포의 면역 기능을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 암 환경에서는 자가 면역질환과는 반대로 조절 T세포의 수가 줄고, 기능이 적어져야 항암 효과가 발휘된다. 연구진은 피부암에 걸린 생쥐를 대상으로 Id2 발현을 증가시키는 조절 T세포를 유도한 결과, 흑색종의 크기가 대조군에 비해 현저히 줄어든 것을 확인했다.

이번 연구 결과는 면역 억제 기능을 갖는 조절 T세포의 가소성을 조절하는 주요 인자인 Id2를 찾고, 작용기작을 규명했다는데 큰 의의가 있다. 임신혁 교수는 "Id2의 발현을 선택적으로 조절하여 조절 T세포가 상황에 맞는 역할을 할 수 있도록 유도한다면 자가 면역 및 암 질환의 치료제 개발에 큰 도움이 될 것으로 기대된다"며 "연구단의 폐지가 결정되었지만 IBS 연구단의 장비와 무균/무항원 연구 인프라가 유지되어 좋은 연구결과를 계속 도출할 수 있길 바란다"고 밝혔다.

또한 제1저자인 황성민 연구원은 "교육부와 한국연구재단이 지원하는 글로벌 박사 펠로우십 프로그램의 지속적 지원에 감사드린다"며 "향후 Id2와 연관된 조절 T세포의 가소성이 사람에도 적용될 수 있을지에 대한 추가 연구가 이뤄질 수 있기를 희망한다"고 말했다.

이번 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.353)에 11월 9일자에 게재됐다.

그림설명

▲ [그림 1] Id2 발현 증가로 인한 조절 T세포의 형질 전환 모식도염증성 질환 및 자가 면역질환 환경에서 조절 T세포는 Id2 단백질의 과발현을 통해 염증성 도움 T세포(Th 17)로 전환되며 이는 조절 T세포의 감소로 인한 염증을 악화시킨다. 또한 자연 발생적 자가 면역 유사 질환의 발병을 유도한다.
연구진은 면역 조절 T세포에서 Id2의 발현은 증가된 IL-1β 및 IL-6 수용체에 의해 유도되며, 수용체 하위 기작인 STAT3/IRF4/BATF 단백질이 관여함을 확인했다. 이 과정에서 Id2 단백질은 E2A 단백질이 매개된 Foxp3 단백질 발현을 저하시킴으로써 가소성을 유발한다고 설명한다.
한편 암세포 환경에서는 Id2의 과다 발현이 항암 면역에 방해가 되는 조절 T세포의 기능을 상쇄시켜, 항암면역 증가를 유도해 인해 암세포의 증식 및 발달을 억제한다.

▲ [그림 2] 조절 T세포 특이적인 Id2 과발현 시 자가 면역성 질환의 심화 및 염증성 도움 T세포로의 가소성 증가16 주령 된 정상 생쥐와 조절 T세포에서 특이적으로 Id2를 과발현시킨 생쥐를 비교했다. 피부, 폐 그리고 간 조직을 염색 기법을 통해 침투된 림프구의 정도를 확인한 결과, 정상 생쥐에 비해 실험군인 Id2가 과발현된 생쥐가 염증의 정도가 높았음을 볼 수 있었다. 또한 실험군에서는 자연발생적으로 자가 면역질환이 발생했을 때와 유사한 질환이 관찰되었다(위).
6-8 주령 된 생쥐를 대상으로 다발성 경화증을 유도하였을 때, Id2를 과발현한 실험쥐에서 조절 T세포 (Foxp3+)는 도움 T세포(Th17, (Foxp3-))로 전환 비율이 훨씬 증가하는 것을 확인하였다(아래).

▲ [그림 3] 조절 T세포 특이적인 Id2 과발현 시, 암 조직의 증식 억제 6-8 주령 된 생쥐를 대조군과 실험군으로 나누어 피부에 흑색종 암을 유도해 실험을 진행했다. 암 환경에서는 조절 T세포의 수와 기능이 떨어져야만 항암 효과가 발휘된다. 연구진은 Id2를 과발현한 실험군(오른쪽)과 정상 대조군(왼쪽)의 흑색종 크기를 비교한 결과, 증가된 조절 T세포의 가소성으로 인해 흑색종의 증식이 억제되었음을 확인했다.