자연계의 많은 분자들은 자신과 똑 닮은 '쌍둥이 분자'를 갖고 있다. 이들은 구성하는 원소의 종류와 개수가 같아도 서로 완전히 다른 성질을 나타낸다. 특히 쌍둥이 분자가 서로를 거울에 비친 모습과 같은 형상을 띈 경우를 '거울상 이성질체¹⁾'라고 한다.

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 분자활성 촉매반응 연구단 장석복 단장과 박윤수 연구원은 두 개의 거울상 이성질체 중 한 종류의 분자만을 선택적으로 합성할 수 있는 새로운 촉매를 개발했다. 또 이 촉매를 이용해 자연에 풍부한 탄화수소화합물을 의약품의 필수재료인 카이랄 락탐²⁾으로 제조하는 데도 성공했다.

거울상 이성질체는 왼손과 오른손처럼 서로를 거울에 비춰보면 같은 모양이지만, 아무리 회전시켜도 겹칠 수 없는 이성질체를 말한다. 거울상 이성질성 또는 카이랄성(Chirality)이라고 불리는 이 특성은 의약품 개발에도 매우 중요하다.³⁾ DNA, 단백질 등 생체물질 역시 카이랄성을 지녀 개발된 약물의 유형에 따라 각각 다른 생리활성을 나타내기 때문이다. 또 한 쪽 유형이 유용할지라도, 다른 유형의 이성질체는 독약이 될 수도 있다. 하지만 유용한 이성질체만을 선택적으로 합성하는 비대칭반응(asymmetric synthesis)은 아직까지 현대 화학의 난제로 꼽히고 있다.

연구진은 새로운 촉매 개발로 이 난제를 해결했다. 연구팀은 2018년 3월 국제학술지 '사이언스(Science)'에 자연계에 풍부한 탄화수소를 고부가가치의 감마-락탐 화합물로 전환시키는 이리듐 촉매 개발 성과⁴⁾를 발표한 바 있다. 하지만 당시 개발된 촉매 역시 두 가지 형태의 거울상 이성질체가 선택성 없이 모두 얻어진다는 단점이 있었다.

이번 연구에서 연구진은 수십여 개의 후보 촉매 중 카이랄 다이아민(Chiral Diamine)⁵⁾ 골격을 포함한 이리듐 촉매가 99% 이상의 정확도로 거울상을 선택할 수 있음을 발견했다. 개발된 촉매는 필요에 따라 카이랄성 감마-락탐을 골라서 합성할 수 있다. 왼손잡이성 이리듐 촉매를 사용할 경우엔 왼손잡이성 감마-락탐이, 오른잡이성 이리듐 촉매를 사용하면 오른손잡이성 감마-락탐을 제조할 수 있다.

이후 연구진은 계산화학 시뮬레이션 연구를 통해 높은 선택성의 원인을 분석했다. 가령, 왼손잡이성 촉매를 사용한 경우에는 락탐의 합성과정에서 카이랄 다이아민 촉매와 탄화수소화합물 사이에는 일시적인 수소 결합이 발생하고, 이로 인해 왼손잡이성 락탐 형성이 촉진된다는 사실을 확인했다.

연구진은 개발한 촉매를 통해 다양한 구조를 갖는 카이랄 락탐 화합물을 합성하는 데도 성공했다. 이렇게 합성된 카이랄 락탐은 독특한 입체적 특성 때문에 생체 단백질과의 상호작용이 유용하다. 특히 우리 신체를 구성하는 아미노산 유도체나, 천연물도 모두 카이랄성 분자인 만큼, 신체 내 생리활성을 효과적으로 높인 약물 개발이 가능할 것으로 기대된다.

이번 연구를 이끈 장석복 단장은 "약효를 갖는 의약품의 핵심 단위만 선택적으로 제조할 수 있는 기술로 향후 유기합성 및 의약분야 연구로 이어져 부작용을 덜고 효과는 높인 신약개발까지 이어지리라 기대한다"며 "자연계에 풍부한 탄화수소화합물을 재료로 고부가가치 원료를 제조할 수 있다는 경제적 효과도 있다"고 말했다.

연구성과는 화학분야 권위지인 네이처 카탈리시스(Nature Catalysis) 2월 19일자(한국시간) 온라인 판에 실렸다.

그림설명

▲ 그림 1. 비대칭반응을 통한 카이랄성 감마-락탐 합성연구진은 이리듐 촉매(그림에서 유성우처럼 표면)를 이용해 두 종류의 카이랄성 감마-락탐 중 필요에 따라 한쪽 유형만 선택적으로 합성할 수 있는 기술을 개발했다.

▲ 그림 2. 연구진의 모습이번 연구를 이끈 장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단장(오른쪽, 교신저자)과 박윤수 연구원(제1저자)

▲ 그림 3. 연구 성과 개요연구진이 새로 개발한 촉매는 수소 결합 주게(hydrogen bond donor)로 작용해 높은 거울상 선택성을 만들어 낸다. 이 방법을 바탕으로 생체 활성을 띄는 다양한 카이랄 락탐을 자연계에 풍부한 탄화수소 유도체로부터 쉽게 얻어낼 수 있게 되었다.

▲ 그림 4. 카이랄 락탐을 응용한 실제 의약품과 거울상 이성질체에 대한 예시베루비(상표명 VarubiⓇ)는 시판되는 항구토제의 한 종류로써, 본 연구의 방법을 통해 얻을 수 있는 카이랄 락탐의 구조를 가지고 있다. 이 의약품의 구조를 거울상에 대칭시키면 거울상 이성질체(enantiomer)의 구조를 얻을 수 있는데, 이 화합물은 베루비와 유사하게 생겼지만 실제 약학 활성은 매우 떨어진다. 즉, 두 개의 거울상 이성질체 중 하나만을 선택적으로 합성하는 방법은 의학적 응용에 있어서 중요하다.

▲ 그림 5. 새로운 이리듐 촉매 반응 메커니즘 연구연구진은 새로 개발한 촉매와 반응 기질 사이에 수소 결합이 카이랄 락탐을 선택적으로 합성하는데 중요한 역할을 한다는 것을 확인했다. 반응 중간체가 두 가지 전이 상태를 지나 각각의 거울상 이성질체로 전환되는데, 촉매-기질 사이 수소결합이 극대화되며 두 경로 중 윗 경로(파란 화살표)를 선택적으로 따르게 되는 원리다.

▲ 그림 6. 합성한 거울상 대칭적 락탐 화합물의 응용새롭게 개발한 이리듐 촉매를 이용해 합성된 다양한 카이랄 락탐 화합물은 생물학적 활성이 높은 다양한 물질들로 쉽게 합성할 수 있었다. 대표적으로 자연계에는 존재하지 않는 비자연적 감마 아미노낙산(γ-aminobutyric acid, GABA) 등을 만들 수 있다.