급격한 환경 변화에 적응하기 위해서는 기억을 하는 것만큼 학습된 기억을 필요에 따라 수정하는 것이 중요하다. 이 같은 능력을 ‘인지적 유연성(기억 수정)’이라 한다. 그러나 기억 수정의 분자세포적 기전은 밝혀지지 않았다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 해마에 있는 ‘별세포(astrocyte)’가 주변의 여러 시냅스¹⁾들을 통합해 조절하여 수정 가능한 ‘유연한 기억’을 만들어냄을 밝혔다.

인지적 유연성에는 D-세린(D-serine)이란 물질이 중요한 것으로 알려졌지만 뇌 안 어떤 세포에 의해서 생성·분비되는지는 아직까지도 불분명하였다. 연구진은 이전 연구에서 별세포가 Best1 이온통로²⁾를 통해 글루타메이트(glutamate)를 분비해 시냅스 작동에 중요한 NMDA수용체를 활성시킴을 규명한 바 있다. 이번 연구에서는 별세포가 D-serine도 분비하며, NMDA수용체 활성을 제어하여 주변 시냅스들을 동시 조절함으로써 인지적 유연성을 매개한다는 것을 최초로 밝혔다.

우선 연구진은 위해 별세포의 D-serine 분비 여부를 알아보고자 해마 내 별세포에서 칼슘을 억제하거나 Best1 이온통로의 발현을 억제했다. 그 결과 NMDA 수용체를 활성화하는 glutamate, D-serine의 양(NMDAR 톤)이 감소했다. 또한 스니퍼 실험³⁾을 통해 별세포가 D-serine과 glutamate 모두를 분비하며, Best1 이온통로를 통해 NMDAR톤을 조절함을 확인했다.

이어 NMDAR 톤을 줄여 NMDA 수용체 활성을 저하시켰더니 학습 시 자극되는 ‘동종시냅스(homosynaptic)’뿐 아니라 자극되지 않는‘이종시냅스(heterosynaptic)’의 장기 약화(long-term depression, LTD) 또한 억제됐다. 이종시냅스 장기 약화가 억제되면 시냅스 가소성⁴⁾ 및 강화가 제대로 이루어지지 않았다.

연구진은 이종 시냅스 장기 약화와 기억 수정의 연결고리를 찾고자 ‘모리스 수중 미로(Morris water maze) 실험’을 진행하였다. 이는 생쥐를 학습시켜 물속에 숨겨진 탈출섬을 찾게 하는 실험이다. 탈출섬의 위치를 바꾸면, 생쥐는 탈출을 위해 이전에 학습했던 기억을 수정해야 한다. 하지만 학습 시기에 NMDA 수용체 활성 저하로 이종 시냅스 장기 약화가 억제된 생쥐의 뇌에서는 기억의 수정이 제대로 일어나지 못했다. 이종 시냅스 장기 약화가 기억 수정에 중요하다는 의미다.

연구진은 각성 및 집중 관련 신경전달물질인 노르에피네프린(Norepinephrine)이 주변 별세포를 활성화해 NMDA 톤을 증가시킴을 발견했다. 이는 시냅스의 장기 약화를 이끌어 시냅스 가소성을 유도함으로써 수정할 수 있는 기억을 형성했다. 기존 연구에서 기억은 이전 학습에서 자극됐던 동종시냅스를 변화시켜 필요시 수정된다고 알려졌다. 그러나 연구진은 기억 형성 시점부터 수정 가능한 기억이 만들어지며, 이에 학습 동안 자극되지 않았던 이종 시냅스 변화가 결정적임을 밝힌 것이다.

고우현 차세대연구리더(YSF)는 “이번 연구는 조현병이나 자폐증, 초기 치매에서 인지적 유연성이 감소하는 원인을 이해하는 첫 걸음”이라 전했다.

이창준 연구단장은 “기억이 단순히 한 시냅스에서 형성될 것이란 기존 시야에서 벗어나, 별세포를 통해 여러 시냅스들이 통합적으로 동시 조절됨으로써 만들어지고 고쳐질 수 있음을 보여줬다”며 “기억 형성 기전에 대한 새로운 시각을 제공했다”고 하였다.

이번 연구성과는 국제학술지이자 정신의학 분야 권위지인 생물정신의학(Biological Psychiatry, IF=13.382)지 온라인 판에 12월 21일 22시(한국시간) 게재됐다.

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그림설명

▲ [그림1] 노르에피네프린(norepinephrine)로 활성된 성상교세포가 증가시킨 NMDAR tone에 의한 동종시냅스(homosynapse) 및 이종시냅스(heterosynapse)의 장기 약화 (long-term depression) 기전
CA3 피라미드 신경세포에서 분비된 glutamate가 청반 말단 (LC terminal, locus coerulus)에서 노르에피네프린을 분비시키고, 분비된 노르에피네프린은 주변 성상교세포를 활성시킨다. 활성된 성상교세포 내에서는 칼슘이 증가하고 칼슘-의존적인 Best1 이온통로가 열리며 glutamate와 D-serine을 공동으로 분비한다. NMDAR 톤을 구성하는 glutamate와 D-serine은 주변 CA1 피라미드 신경세포의 NMDAR에 붙어 시냅스의 장기 약화(long-term depression)를 유도한다.

▲ [그림 2] 이종시냅스의 장기 약화로 만들어진 유연한 기억과 인지적 유연성
초기 학습 시기에 동종시냅스 장기 강화(homosynaptic LTP)가 일어나면서 동시에 강화가 일어나지 않는 이종시냅스에서는 장기 약화(heterosynaptic LTD)가 일어난다. 이종시냅스 장기 약화는 이후 자극(학습)에 대한 가소성을 가능하게 해주고 인지적 유연성, 즉 기억 수정을 가능하게 한다. NMDAR 톤을 매개하는 Best1 이온통로가 없어진 별세포는 이종시냅스 장기 약화를 유도하지 못하게 되고 이에 따라 수정이 어려운 기억을 형성하게 한다.

▲ [그림3] 별세포(성상교세포)는 주변의 여러 시냅스를 동시 조절하여 시냅스를 만들거나 지우며 기억을 수정한다.

1) 신경세포 사이에서 신호를 전달하는 공간

2) 베스트1(Best1) : 칼슘에 반응하는 음이온 통로. 교세포에서 신경전달물질을 분비할 때 이용된다.

3) 탐지세포를 통해 특정 세포에서 분비되는 물질을 측정하는 실험

4) 학습에 따른 시냅스의 크기 또는 신호 전달 세기 변화