배아줄기세포의 운명을 가르는 비밀이 세포 내 단백질 공장, 리보좀¹⁾에 있다는 연구결과가 나왔다. 단백질 합성을 담당하는 리보좀 생산량이 배아줄기세포가 유지되는데 주요 인자임을 밝혀낸 것이다. 이는 세포 내 단백질 합성역량이 세포의 특성에 영향을 미친다는 이례적인 연구 내용이라 할 수 있다.

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) RNA연구단(단장 김빛내리)은 RNA 간섭 유전자선별 검사(RNAi screen)²⁾로 배아줄기세포 조절에 중요한 RNA 결합 단백질³⁾들을 발굴하였다. 그간 RNA 결합 단백질은 단백질 생산에 주요 기능을 담당한다는 정도만 알려져 있었다. 이번 연구결과로 RNA 결합 단백질이 배아줄기세포의 유지와 분화를 조절하는데도 관여한다는 사실을 추가적으로 밝혀낸 것이다.

▲ IBS RNA연구단(단장 김빛내리)은 단백질 합성을 담당하는 리보좀(ribosome)의 생산량이 배아줄기세포에서
매우 정교하게 조절된다는 사실을 밝혔다.

배아에서 유래한 배아줄기세포는 우리 몸 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 잠재력을 지닌 세포다. 배아줄기세포가 모든 세포로 분화될 수 있는 만능줄기세포로 남아 있기 위해서는 ‘전분화능’이 유지되어야 한다. 연구진은 RNA 간섭으로 16개의 특정 RNA 결합 단백질이 제 기능을 못하면 배아줄기세포가 만능분화력을 잃는 것을 관찰했다.

연구진은 발굴한 단백질 중 6개 단백질이 리보좀 생산에 밀접한 관련이 있다는 것에 주목해 추가 연구를 진행했다. 그 결과 실제 배아줄기세포에서는 리보좀 양이 많고, 전반적인 세포 내 단백질 합성이 왕성한 것을 확인했다. 리보좀의 합성량이 배아줄기세포에서 정교하게 조절되는 것이다.

원리는 다음과 같다. 배아줄기세포가 전분화능을 유지하려면 주요 인자들이 서로 네트워크를 구성해 조절을 해야 한다. 그러다 단백질 합성 기구인 리보좀 자체의 양이 줄어들면 전사인자들 중 분해속도가 빠른 일부 인자들이 영향을 받으면서 전사인자들간 네트워크가 깨지게 된다. 결과적으로 리보좀 감소가 전분화능을 돕는 단백질 공급량 감소로 이어지며 균형을 잃고 전분화능을 잃는 것이다.

이번 연구결과는 유도만능줄기세포⁴⁾ 형성 효율 역시 리보좀 생산량에 따라 활성화됨을 유추할 수 있다. 향후 안정적인 줄기세포 확보와 유지 기술 개발에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.

지금까지 배아줄기세포 유지나 분화 등 조절기전에 대한 연구는 주로 DNA를 중심으로 특정 유전자 발현에 초점이 맞춰져 있었다. 연구진은 RNA에 초점을 맞춘 분석을 실시함으로써 줄기세포의 새로운 특성을 밝혀내는데 성공했다. 그간 RNA 결합 단백질에 이상이 생기면 암을 비롯한 다양한 유전질환에 걸리는 사례가 알려졌을 뿐 새로운 역할을 발견하는 연구는 미비한 실정이었다.

이번 연구결과는 RNA 내 리보좀의 생산량 그리고 RNA 결합 단백질이 세포의 운명을 결정짓는 주요 변인이라는 것을 증명해냈다. 연구진은 “RNA에 대한 연구는 줄기세포와 암, 뇌 연구 등 다양한 분야에 근본적인 돌파구를 제공할 수 있는 잠재력을 갖고 있다”고 설명했다.

이번 연구결과는 생명공학 분야 세계적 학술지인 유전자와 발생(Genes&Development, IF 10.798) 온라인판 10월 1일자에 게재되었다.

(논문제목) Role of the small subunit processome in the maintenance of pluripotent stem cells
(제1저자) 유권태, IBS RNA연구단 연구원
(교신저자) 김빛내리 IBS RNA연구단 단장(서울대학교 생명과학부 교수)

1) 리보좀(Ribosome) : 세포 내 단백질 합성기구. DNA로부터 유전정보가 전사된 전령RNA(mRNA)를 주형으로 삼아 짝이 되는 아미노산을 하나씩 중합하여 단백질을 만든다. 2) RNA 간섭 유전자선별검사(RNAi screen) : 작은 RNA로 유전자의 기능을 저해(RNA 간섭효과)함으로써 나타나는 특이현상으로 기능적으로 중요한 유전자를 선별, 발굴하는 기법 3) RNA결합 단백질(RNA binding protein) : DNA에 담긴 유전정보가 전령RNA로 전사된 후 과정에 관여하는 단백질. 전령RNA의 변형이나 이동, 전령RNA를 토대로 한 단백질 합성이나 단백질의 분해와 재합성 등의 전사 후 과정에 관여하는데, 줄기세포 분야에서 이에 대한 연구는 미진하다. 4) 유도만능줄기세포(iPSC, induced pluripotent stem cell) : 분화가 끝난 체세포에 세포분화에 관여하는 유전자를 주입해 분화 이전의 세포로 되돌린 줄기세포. 배아줄기세포처럼 전분화능을 가지고 있어 각종 발생학과 재생의학에 필수 연구주제이다.

▲ 리보좀 새합성과 배아줄기세포와의 관계 모식도 (왼쪽) 배아줄기세포가 전분화능을 유지하려면 Nanog, Klf4 같은 주요 전사인자(영문명이 기재된 주황색 도형)들이 네트워크를 구성해 서로를 조절해야 한다.
(가운데) 단백질 합성기구인 리보좀 자체의 합성이 줄어들면 전사인자들 가운데 빨리 분해되는 불안정한 Nanog, Esrrb 같은 일부 전사인자들(영문명이 기재된 회색 도형)이 특히 타격을 입고 농도가 급격히 낮아지면서 전사인자들간 네트워크가 깨지게 된다.
(오른쪽) 결과적으로 리보좀 감소가 전분화능을 유지를 돕는 단백질 공급량 감소로 이어져 배아줄기세포의 전분화능 상실과 다른 세포로의 분화가 가속화된다.

대외협력실 고은경