류마티스 관절염 환자에게서 나타나는 인지장애의 원인이 밝혀졌다. 기초과학연구원 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 분당차병원 류마티스내과 정상윤 교수와 함께 뇌 속 반응성 별세포의 ‘마오비(MAO-B)’ 효소가 류마티스 관절염 환자의 인지장애를 유발함을 규명하고, 이 마오비를 억제하면 인지기능의 회복뿐만 아니라, 동시에 관절의 염증 완화에도 효과적임을 밝혔다.

류마티스 관절염은 흔한 자가면역 질환으로 단순히 관절의 염증이 발생하는 질환 정도로 생각하기 쉽지만, 우울증·인지장애와 같은 신경정신질환이 동반된다고 보고되고 있다. 그러나 류마티스 관절염에서 인지기능 장애의 발생 기전은 명확히 알려진 바가 없다.

연구진은 반응성 별세포의 마오비 활성으로 생성된 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)가 신경세포의 신호전달을 억제해 인지기능 저하 증상을 유발하는 것에 착안, 인지장애를 동반한 류마티스 관절염 동물 모델을 분석했다. 그 결과, 전신에서 발견되는 염증 물질인 인터루킨-1베타(IL-1β)가 뇌 속 해마의 별세포에 영향을 주어 마오비에 의해 과생성된 가바가 인지장애를 유발함을 확인했다.

▲ 류마티스 관절염 환자의 활막세포 염증에 비례하여 마오비 (MAO-B)와 가바(GABA) 증가
(좌측) 염증 정도에 비례하여 관절 활막세포의 마오비와 가바 발현이 증가했고, 마오비를 통해 가바를 생성 할 수 있는 푸트레신 (putrescine)과 아세틸 가바 (N-acetyl-GABA)가 현저하게 증가하였다. (우측) 또한, 상대적으로 염증이 적다고 알려진 퇴행성관절염 (OA) 환자의 관절을 류마티스 관절염 (RA) 환자의 관절과 비교하였을 때, 염증의 정도가 심한 류마티스 관절염에서 마오비와 가바가 현저히 증가함을 확인 할 수 있다.

또한 류마티스 관절염 환자의 관절 조직에서 분리한 ‘활막세포’를 분석한 결과, 뇌세포 중 주로 별세포에서 발현된다고 알려진 마오비가 관절 속 활막세포¹⁾에도 존재하며, 염증의 정도에 비례하여 발현된다는 사실도 발견했다. 그리고 활막세포의 마오비 역시 가바를 생성해 관절의 염증에 관여하고 있음을 확인했다.

▲ 마오비가 류마티스 관절염 동물 모델의 관절 염증의 원인
류마티스 관절염 동물 모델 연구를 통하여 마오비가 관절의 염증에 관여함을 보여줬다. 마오비의 선택적이며 가역적인 억제제 ‘KDS2010’를 사용하면 류마티스 관절염과 염증수치가 개선됨을 확인하였다. (위) 류마티스 관절염 동물 모델에 KDS2010을 투여하면 류마티스 관절염 수치(clinical score)와 두께 (paw thickness)가 개선됨을 확인 할 수 있었다. (아래) 동물 모델의 관절을 조직염색을 통해 분석했을 때, KDS2010을 통해서 관절의 침윤 및 염증 물질이 감소됨을 확인 할 수 있었다.

이어 현재 임상 1상 시험 중인 선택적·비가역적 마오비 억제제 ‘KDS2010’을 류마티스 관절염 동물 모델에 투여하였을 때, 관절 염증이 감소하고 동시에 인지기능이 회복되는 결과를 확인했다. 이로써 뇌 속 별세포와 관절의 활막세포에 있는 마오비가 인지장애를 개선하고 관절 염증을 완화하는 ‘일석이조’의 효과적인 치료 표적임을 실험으로 증명한 것이다.

▲ 류마티스 관절염에서 마오비의 염증과 인지장애 기전
류마티스 관절염의 염증반응이 관절의 활막세포(fibroblast-like synoviocytes) 에서 자가섭식(autophagy)를 유발하여 푸트레신 (putrescine)의 생성하고, 이는 활막세포의 마오비(MAO-B)를 통해서 가바(GABA)와 과산화수소(H2O2)를 생성함으로써 관절의 염증을 심화시킨다. 만성염증에서 증가된 인터루킨-1베타(IL-1β)는 느슨해진 뇌혈관벽장벽(blood brain barrier, BBB)를 통과하여 뇌 속으로 진입하게 된다. 뇌 해마(hippomcapus)에서 증가된 인터루킨-1베타는 별세포(astrocytes)를 활성 시키고 마오비에 의한 억제성 신경전달 물질 가바의 분비를 증가시켜서 시냅스(synapse)의 신호전달을 억제함으로써 인지장애를 유발한다. 나아가 마오비 억제제를 사용하면 활막세포와 별세포의 마오비를 억제하여 관절의 염증 완화와 인지기능 회복 효과를 얻을 수 있다.

원우진 IBS 연구원은 “지금까지 류마티스 관절염 연구는 염증 기전에 집중해 인지장애의 원인과 치료 표적이 뚜렷하지 않았다”며, “별세포와 마오비라는 새로운 접근으로 인지장애의 원인을 밝힐 수 있었다”고 밝혔다.

정상윤 분당차병원 교수는 “이번 연구로 실제 진료현장에서 류마티스 관절염 환자가 호소하는 건망증·기억감퇴와 같은 인지장애가 발생하는 기전을 밝혔다”며, “향후 관절염과 인지장애를 동시에 치료할 수 있는 치료제 개발 가능성을 높여준 점에서 큰 의의가 있다”라고 전했다.

이창준 IBS 단장은 “류마티스 관절염의 인지장애가 만성염증에 의한 반응성 별세포로부터 유발되는 기전을 최초로 제시하였다”고 연구의 의미를 밝혔다. 또한, “기존 마오비 억제제보다 개선된 새로운 마오비 억제제 KDS2010가 효과적인 차세대 류마티스 관절염 치료제로 자리 잡길 기대한다”라고 전했다.

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연구결과는 네이처 자매 학술지이자, 세계 10대 분자의학잡지에 선정된 생화학분자생물학회 공식 학술지‘실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, IF=12.178)’에 8월 19일 온라인 게재됐다.

1) 관절액을 배출하는 세포이고, 류마티스 관절염의 염증은 주로 활막 (synovial)과 연골을 공격한다.

IBS 홍보팀
박정훈