기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 광주과학기술원(GIST) 의생명공학과 김형일 교수 연구팀, 한국과학기술원(KAIST) 생명과학과 허원도 교수 연구팀과 함께 광유전학 기술을 활용해 별세포(Astrocyte)의 칼슘 신호를 조절함으로써 만성 뇌졸중 후 운동 기능 회복을 촉진할 수 있음을 밝혔다.

뇌졸중은 뇌혈관이 막히거나 터져 뇌세포가 손상되며 발생하는 질환으로, 생존하더라도 심각한 후유증이 남을 수 있다. 발생 시 신속한 처치뿐만 아니라 이후의 치료와 재활이 매우 중요한 이유다. 뇌졸중은 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등 다양한 요인으로 인해 발생하는데, 뇌로 가는 혈류가 차단되거나 감소하는 허혈성 뇌졸중이 대부분을 차지한다. 특히 뇌의 피질 아래 심부 구조에서 발생하는 피질하 뇌졸중은 전체 허혈성 뇌졸중의 약 30%를 차지하며 예후가 좋지 않다.

뇌졸중의 신경재활 치료는 주로 신경세포를 직접 자극하는 방식을 사용한다. 강한 자기장을 이용하거나 전극을 부착해 전류를 흘려보내는 식이다. 하지만 이러한 방법은 자극 부위의 모든 세포에 비선택적으로 영향을 미치고 작용 메커니즘도 명확하지 않아, 치료 결과의 예측이 어려운 데다 치료 효과도 개인차가 크다.

이러한 한계를 극복하기 위해 연구진은 신경세포를 직접 자극하는 것이 아닌, 별세포¹⁾의 칼슘 신호를 조절하는 새로운 접근을 시도했다. 이상규 IBS 연구위원은 “별세포는 단순히 신경세포를 보조하는 역할을 넘어 신경세포의 활성과 시냅스 가소성 증진에도 중요한 영향을 미친다”라며, “별세포의 칼슘 신호를 조절해 신경회로를 재구성하고 뇌 기능의 회복을 유도하고자 했다”라고 설명했다.

별세포의 칼슘 신호가 증가하면, 신경세포 활성 조절에 중요한 역할을 하는 ATP와 D-세린(D-serine) 등의 신경전달 조절 인자가 분비된다. ATP는 신경세포의 흥분성을 높이고, D-세린은 NMDA 수용체를 활성화해 시냅스 가소성을 증진시킨다. 시냅스 가소성은 신경의 연결이 강화·재구성되는 능력으로, 뇌졸중 후 손상된 신경회로 회복에 필수적이다. 또한, 별세포는 신경 회로의 균형을 유지하는 데 필수적인 글루타메이트(Glutamate)를 조절해 과도한 신경 흥분을 방지하고 안정적인 신경 활동을 돕는다.

연구진은 이러한 효과를 확인하기 위해 2015년 IBS-KAIST가 공동 개발한 광유전학 도구인 ‘옵토스팀원(OptoSTIM1)’을 사용했다. 이 기술은 특정 파장의 빛을 이용해 칼슘 이온을 선택적으로 조절하는 시스템이다. 광유전학 연구에 널리 사용되는 채널로돕신-2(ChR-2)가 여러 이온을 동시에 세포 내에 유입시켜 신경세포의 흥분성을 직접 조절하는 것과 달리, 옵토스팀원은 세포막의 채널을 통해 칼슘 이온만을 선택적으로 유입시키며, 지속적이고 안정적인 칼슘 신호 조절이 가능하다.

특히, 연구진은 운동 기능 회복과 관련이 깊은 감각-두정피질 영역의 별세포에 주목했다. 이 영역은 운동 기능에 밀접하게 관여해, 뇌졸중 후 손상된 신경 기능을 보완하는 데 핵심적인 부위다. 연구진은 만성 피질하 뇌졸중을 유발해 운동 기능이 떨어진 생쥐의 감각-두정피질 별세포에 옵토스팀원을 발현시키고, 머리에 삽입된 광섬유를 통해 빛을 조사해 칼슘 신호를 활성화했다.

실험 결과, 옵토스팀원으로 치료한 생쥐 그룹은 앞발을 사용하는 정교한 운동 기능이 향상됐을뿐만 아니라 운동 능력이 전반적으로 향상된 것을 확인했다. 한쪽 앞발을 사용해 투명 장치 틈 너머의 작은 먹이를 잡아내는 실험에서 뇌졸중 생쥐 대비 약 1.5배의 이상의 성공률을 보였으며, 개방 공간에서의 이동성, 이동 거리, 속도 등이 모두 증가하는 운동 능력의 전반적 향상이 관찰됐다. 무엇보다, 하루 1시간씩 2주간의 저강도 빛 자극만으로도 운동 능력이 회복됐는데, 이는 별세포의 칼슘 신호 조절이 뇌졸중 후 운동 기능 회복에 효과적인 치료법이 될 수 있음을 시사한다.

이창준 IBS 단장은 “별세포를 표적해 보다 정밀하고 안전한 뇌졸중 치료 전략을 제시했다”라며, “향후 별세포의 칼슘 신호를 조절하는 약물 개발로 이어질 수 있으며, 뇌졸중뿐만 아니라 알츠하이머 등 다양한 신경계 질환 치료에도 응용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

김형일 GIST 교수는 “뇌졸중 환자의 만성 장애는 기존의 치료법과 재활 방법으로는 개선이 어려운 상황이었다”라며, “이번 연구를 통해 만성 뇌졸중의 재활을 촉진할 수 있는 별세포 자극이라는 새로운 접근법이 효과적일 수 있음을 제시했다”라고 전했다.

허원도 KAIST 교수는 “옵토스팀원 기술의 성공적인 적용은 우리 연구팀이 개발한 광유전학 기술을 통한 정밀 뇌기능 조절의 가능성을 다시 한번 입증했다는 점에서 큰 의미가 있다”라며, “향후 뇌 전체에 적용 가능한 새로운 버전의 옵토스팀원 개발과 함께, 알츠하이머병을 비롯한 다양한 신경퇴행성 질환의 치료 가능성을 넓혀 나갈 계획”이라고 덧붙였다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances, IF 11.7)에 1월 31일 게재됐다.

그림 설명

[그림 1] 빛 자극을 통한 별세포의 칼슘 신호 유도
배양된 별세포에 옵토스팀원(OptoSTIM1)과 채널로돕신(ChR2)을 발현시키고, 특정 파장의 빛(청색광)을 쬐어주었을 때, 옵토스팀원(OptoSTIM1)을 발현한 별세포에서 칼슘신호가 유도되어 강하고 오래 지속되는 것을 알 수 있다.

[그림 2] 뇌 조직 내 별세포에서의 광유전학적 칼슘 신호 조절
생쥐 뇌 조직(감각-두정피질 영역)에 옵토스팀원을 발현하고 빛을 쬐어주게 되면 별세포 선택적으로 칼슘 신호를 조절할 수 있다. 칼슘 신호는 빛을 쬐어준 후 1분 이내에 최대로 올라가고, 이는 10분 정도 유지될 수 있다.

[그림 3] OptoSTIM1으로 인한 뇌졸중 후 운동기능 회복
뇌졸중 유도 후 옵토스팀원 기술을 통해 별세포의 칼슘 신호를 조절하면 운동 기능 회복이 크게 개선되는 것을 볼 수 있다. 운동 기능의 측정은 단일 펠릿 도달 작업(Single pellet reaching task)을 통해 평가했다. 이는 실험 동물이 투명한 상자 안에서 작은 슬롯을 통해 앞발을 뻗어 바깥에 놓인 먹이를 집어 올리는 행동을 평가해 운동 기능을 측정하는 실험이다.

1) 별세포(Astrocyte) : 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포