뇌 속 노폐물을 간편하게 청소하는 방법을 찾았다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 혈관 연구단 고규영 연구단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수) 연구팀은 뇌 속 노폐물이 얼굴(눈·코 옆) 피부 아래의 림프관¹⁾과 턱밑샘 림프절로 이어진 경로를 통해 배출된다는 것을 동물실험을 통해 밝혔다. 뿐만 아니라 이 배출 경로에 정밀한 물리적 자극을 가하면 뇌척수액 배출을 두세 배가량 촉진할 수 있음을 확인해, 비침습적인 방법으로 안전하게 노폐물을 원활히 청소하는 방법을 제시했다.

뇌에서 생성되는 대사 노폐물은 뇌척수액²⁾을 통해 밖으로 배출된다. 이 노폐물이 배출되지 않고 뇌 속에 쌓이면 신경세포를 손상해 인지기능 저하, 치매 등의 신경퇴행성 질환을 유발하는 핵심 요인이 되며, 특히 노화에 따라 뇌척수액의 노폐물 배출 능력은 급격히 떨어진다.

연구단은 뇌척수액이 뇌 하부 뇌막 림프관과 비인두 림프관망³⁾을 통해 목 부위 안쪽 림프절로 배출되고, 노화에 따라 림프관이 퇴화하면 뇌척수액 배출 기능이 저하됨을 규명한 바 있다(Nature 2019, 2024). 이때 비인두 림프관과 림프절을 이어주는 목 림프관에 약물을 이용해 뇌척수액 배출을 두개골 밖에서 증가·감소시킬 수 있음을 확인했지만, 이 림프관은 목 깊숙이 존재해 실제 적용에 어려움이 있었다.

연구팀은 림프관에 선택적으로 형광 표지자를 발현하는 생쥐 모델과 생체 내 이미징 기술 등 첨단 시각화 기술을 활용해 뇌척수액 배출 경로를 시각화했다. 그 결과, 뇌척수액이 눈 주위, 코안 쪽 그리고 입천장의 림프관을 통해 얼굴 피부 아래(주로 눈·코 옆) 림프관으로 모인 뒤 턱밑샘 림프절로 배출됨을 규명했다.

공동 제1저자인 진호경 선임연구원은 “한국생명공학연구원 국가영장류센터 이영전 박사 연구팀과 협업을 통해 이번에 발견한 뇌척수액 배출 경로가 쥐뿐만 아니라 영장류에도 존재함을 확인했으며, 이는 사람에게도 유사한 뇌척수액 배출 경로가 존재할 가능성을 강력히 시사한다”고 말했다.

또한, 노화에 따라 약화된 뇌척수액 배출 기능을 정밀한 물리적 자극으로 개선할 수 있음을 확인했다. 노화된 쥐에서 코안 쪽 림프관과 입천장 림프관은 변형되어 뇌척수액 배출 기능이 저하됐지만, 얼굴 피부 아래의 집합림프관은 구조와 기능이 정상적으로 유지됨을 발견했다. 이 집합림프관은 두개골 안쪽의 뇌척수액을 바깥쪽으로 빼주는 펌프 역할을 하는데, 노화된 쥐의 얼굴 피부 아래 집합림프관에 정밀한 저강도의 기계적 자극을 준 결과 뇌척수액 배출이 두세 배가량 늘어남을 확인했다.

공동 제1저자인 윤진희 선임연구원은 “이때 고강도의 자극은 오히려 역효과를 내기 때문에 정밀한 강도 조절이 중요하다”며, “자극의 세기를 실시간으로 정밀하게 측정하는 장비를 개발해 피부에 가하는 자극을 세밀하게 조절했다”고 설명했다.

비침습적인 자극으로 뇌척수액 배출을 조절할 수 있음을 확인한 만큼 연구팀은 이번 성과를 임상시험에 더 쉽게 적용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

연구를 이끈 고규영 단장은 “이번 성과는 뇌 속 노폐물을 청소하는 뇌척수액 배출 경로의 지도를 완성한 것은 물론, 뇌척수액의 배출을 뇌 외부에서 조절하는 새로운 방법을 제시했다”라며, “향후 치매를 포함한 신경퇴행성 질환 연구에 이정표가 될 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위지 네이처(Nature, IF 50.5)에 6월 5일 온라인 게재됐다.

그림 설명

[그림1] 림프관을 통한 뇌척수액 배출 경로 모식도
뇌막 림프관에서 경부림프절까지의 복합적인 뇌척수액 배출 시스템을 보여주는 모식도. 안와주위, 비강, 입천장 림프관을 통해 천경부 림프절로 배출되는 경로와 비인두 림프관망을 통해 심경부 림프절로 배출되는 경로를 포함한 주요 경로를 제시한다.

[그림2] 천경부 림프절에서 관찰되는 뇌척수액 형광 추적자의 분포
(a~d) 주입 30분 후에는 안와주위 림프관과 연결된 천경부 림프관-1에서만 강한 형광이 관찰되고, 60분 후에는 천경부 림프관-1과 비강·입천장 림프관과 연결된 천경부 림프관-2 모두에서 형광이 확인됐다. 천경부 림프관-3에서는 두 시점에서 모두 형광이 거의 관찰되지 않았다.
(e~f) 각 림프절에서 시간 경과에 따른 형광 강도 변화를 측정한 결과로, 뇌척수액의 약 50% 정도가 천경부 림프절로 배출되는 것을 확인했다.

[그림3] 안와주위, 비강, 입천장 림프관을 통한 턱밑샘 림프절로의 뇌척수액 배출
(a~d) 주입된 뇌척수액 추적자의 강한 형광 신호가 안와주위 림프관에서 확인됐으며, 안와열을 통과하는 림프관 경로가 관찰됐다.
(e~f) 비점막 림프관에서도 주입된 형광 추적자가 관찰됐으며, 비측벽과 입천장 림프관을 통해 천경부 림프관으로 연결되는 경로가 확인됐다.

[그림4] 영장류에서 관찰된 뇌척수액 배출 림프관 분포
지주막하강 내 주입된 뇌척수액 형광 추적자가 안와주위, 비측벽, 천경부 림프관에서 관찰됐으며 턱밑샘 림프절에서 형광 축적이 확인됐다. 입천장과 뺨 안쪽 점막 림프관에서도 형광이 관찰되어 생쥐 실험 결과와 일치하는 패턴을 보인다.

[그림5] 노화에 따른 비강 림프관과 입천장 림프관의 구조적 변화
(a~b) 젊은 쥐(8주)와 늙은 쥐(90주)의 입천장 림프관 비교. 노화에 따라 림프관 직경이 증가하고 림프관 면적과 림프판막의 수가 감소한다.
(c~d) 마찬가지로 비강 림프관도 노화에 따라 면적이 현저히 감소하는 것을 확인했다.

[그림6] 천경부 림프관의 기계적 자극을 통한 뇌척수액 배출 증진
(a~c) 지주막하강에 뇌척수액 형광 추적자를 주입한 후 목 부위에 약한 기계적 자극을 가하니 천경부 림프관에서 형광 강도가 유의미하게 증가했다.
(d~f) 기계적 자극을 받은 쪽 턱밑샘 림프절에서도 높은 형광 강도를 보였다.
(g~h) 뇌실 내 형광 추적자를 주입하는 실험을 통해 약한 기계적 자극이 지주막하강 내 존재하는 뇌척수액의 배출을 직접적으로 증가시킨다는 사실을 확인했다.

[그림7] 노령 생쥐에서의 기계적 자극을 통한 뇌척수액 배출 개선
(a~c) 87-105주령의 늙은 쥐에서 약한 기계적 자극을 20분간 적용한 결과, 지주막하강 내 주입된 뇌척수액 형광 추적자 양이 턱밑샘 림프절에서 유의미하게 증가했다.
(d~f) 약한 기계적 자극을 5분간 가하니 천경부 림프관에서도 형광 강도가 증가했다. 이를 통해 노화로 인해 약화된 뇌척수액 배출 기능을 정밀한 기계적 자극으로 개선할 수 있음을 입증했다.

1) 림프관(Lymphatic vessel): 조직의 체액과 면역세포 등을 림프절(림프관 사이에 위치하여 림프구로 채워진 결절)로 수송하여 면역반응을 관장하고 체액순환 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다.

2) 뇌척수액(Cerebrospinal fluid): 뇌의 수액이라고도 불리며, 뇌를 보호하고 뇌에서 발생하는 노폐물을 배출시켜 중추신경계의 기능과 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 인간의 경우 뇌를 둘러싸고 있는 두개골 내에 150ml 정도 존재하며 하루에 500ml 정도가 뇌실 내의 맥락얼기(chroid plexus)에서 생성된다.

3) 비인두 림프관망(Nasopharyngeal lymphatic plexus): 코 뒤에 넓게 존재하는 비인두 내에 정교하게 얽혀 있는 림프관망으로, 뇌척수액이 모여 깊은 목 안의 림프절로 배출되는 허브(hub)이다.