신체 비밀 파헤치는 연구자··· DNA 손상복구 연구로 암 질환 극복 실마리

생명체의 유전 정보를 담은 ‘보물 창고’인 DNA(디옥시리보핵산)의 손상복구 기전은 신체가 항상성을 유지하는 원리를 이해하는 데 중요하다. 신체는 세포 분열 시 유전 정보가 정확히 복제되도록 통제하고 DNA가 손상되는 과정이 발생하면 이를 정상으로 되돌려 ‘항상성’을 유지하는데, 이 과정에서 발생할 수 있는 오류들이 쌓이면 암과 같은 질환으로도 이어질 수 있기 때문이다.

기초과학연구원(IBS) 유전체 항상성 연구단이 DNA 손상으로 복제 장애가 발생하더라도 정상적인 DNA 합성이 재개되도록 돕는 암 억제 단백질인 ATAD5 단백질의 새로운 역할을 찾아냈다. ‘손상 우회 스위치’가 조절되는 방식을 찾아 DNA 복제와 손상복구 과정이 어떻게 연동돼 유전체 항상성을 유지하는지 이해하기 위한 단서를 제시한 것이다.

이런 연구성과는 지난 8월 국제학술지 ‘미국국립과학원회보(PNAS)’에 게재됐으며, 암과 같은 질환을 이해하는 데 새로운 관점을 제시했다는 점에서 학계의 주목을 받고 있다.

이번 연구에 참여한 강석현 연구위원은 유전체 항상성 연구를 우리 몸의 유전 정보가 어떻게 유지되는지를 파헤치는 과정이라고 표현했다. 그동안 항상성을 유지하는 데 관여하는 각각의 단백질에만 초점을 맞췄다면 지금은 단백질들 간의 네트워크에 초점을 맞춰 연구해나가고 있다. 강 연구위원에게 그의 연구 인생과 성과에 대해 물었다.

Q. 자기소개 부탁드립니다.
안녕하세요. IBS 유전체 항상성 연구단 연구위원이자 분자생화학팀을 이끌고 있는 강석현입니다. 서울대 미생물학과에서 학·석사학위를 받았고, 같은 대학에서 유전공학 협동과정 전공으로 박사과정을 마쳤습니다. 이후 서울대에서 연구교수로 지내다 미국 매사추세츠공대(MIT) 박사후연구원으로 생물학과에서 DNA 복제 조절 기전 연구 후 2015년에 지금의 연구단에 합류하게 됐습니다.

Q. 유전체 항상성 연구단 소개를 부탁드립니다.
연구단은 DNA 복제 및 복구 과정을 규명해 암과 노화, 인류 진화의 비밀을 파헤치는 것을 목표로 DNA 대사 관련 유전자 기능 연구, 유전체 교정 기법 연구 등을 수행하고 있습니다. 세계와 경쟁할 수 있는 연구단을 만들어보자는 취지에서 연구단이 출범했고, 전 세계 각지의 연구자들이 모여 염색체 복제 조절부터 염색체 손상복구 기전 등을 세포 분석적 방법, 생물학적 방법, 및 생화학적 방법을 활용해 연구하고 있습니다.

저희는 이 중에서 DNA 복제와 복구 기전을 분자 수준에서 이해하기 위한 연구를 하고 있습니다. 염색체는 자연적인 이유나 환경적인 이유로 손상될 수 있는데 이 경우 염색체 복제가 정상적으로 진행되지 않아 암과 같은 질환이 발생할 수 있습니다. 연구단은 세포가 유전적으로 항상성을 유지하는 원리를 파헤치고 있습니다.

Q. IBS에는 어떻게 오게 되셨는지요.
연구단에는 미국, 일본, 오스트리아, 스위스 등에서 대학을 나오거나 해당 국적을 가진 연구자분들로 구성돼 있습니다. 미국 뉴욕대에서 교수를 하다 오신 분도 있고, 독일 막스플랑크연구소에서 연구원으로 일하다 연구단에 합류한 분들도 있습니다.

이는 외국에서도 ‘유전체 항상성 연구단’처럼 특정 분야에 집중해 연구그룹을 만들어 운영하는 곳이 많지 않은데 한국에서 연구단에 대한 집중 투자가 이뤄졌기 때문이라고 생각합니다. 우리 연구단에서 실적을 쌓아 세계적인 연구그룹의 리더로 가서 연구 활동을 이어가는 분들도 있습니다. 한국에서 염색체 손상복구 관련 연구를 중점적으로 하겠다는 비전에 우수한 연구자들이 동의했던 것 같습니다.

저도 마찬가지로 유전체 항상성 관련 연구에 흥미를 느꼈고, 정부가 기초과학에 투자하면서 연구단이 출범해 합류하게 됐습니다.

학부 때부터 세포 내부에서 일어나는 생명현상이 분자 단위에서 어떻게 일어나는가에 대해 관심이 많았습니다. 염색체 복제는 세포 생명현상에서 중요한 단계라고 할 수 있습니다. 유전 정보를 복제해 딸세포로 전달하는데 이러한 염색체 복제는 세포가 한 번 분열할 때 딱 한 번만 일어나도록 엄격하게 조절되고 있습니다. 그렇지 않으면 염색체의 특정 부위가 여러 번 복제되거나 아예 복제가 되지 않을수도 있기 때문입니다. 이러한 복제 조절은 DNA 대사 과정에서 여러 단계에 걸쳐 일어나는데 이 과정에 흥미를 느꼈습니다.

대학원 지도교수님이 당시 대장균에서 염색체 복제 조절 관련 연구를 하셨는데 연구 내용이 흥미로워 연구팀에 합류했습니다. 대장균 원핵세포를 연구하다 보니 좀 더 인간하고 가까운 진핵 세포 관련 연구를 하고 싶다는 생각이 들어서 박사 후 과정에서는 효모의 단백질을 이용해 염색체 복제 조절 관련 연구를 했습니다. 효모 단백질과 인간의 염색체 복제, 손상복구 구조가 유사해 연구를 확장하고 싶었습니다. 미국에서 연구를 마친 상황에서 연구단이 설립돼 기쁜 마음으로 합류했습니다.

Q. 주로 어떤 연구를 하시는지 궁금합니다.
염색체 복제와 관련된 단백질의 생화학적 특성을 알아가는 연구를 주로 하고 있습니다. 염색체 복제 과정에 관여하는 중요 단백질 중 하나로 DNA 클램프 단백질이 있습니다. DNA 클램프 단백질은 ‘닫힌 고리’ 모양을 하고 있는데 DNA와 결합하는 과정에서 고리가 닫혔다가 열리는 과정이 반드시 수반되어야 합니다.

진핵세포의 DNA 클램프 단백질을 증식세포항원(PCNA)이라고 하는데 DNA 합성과 손상복구를 돕는 기능을 합니다. ATAD5 단백질은 이 PCNA가 염색체상에 부적절하게 쌓이지 않도록 해 원활한 DNA 대사 과정에 기여함을 확인했습니다.

이 ATAD5 단백질과 활성 조절 단백질들의 생화학적 특성을 파악하기 위해 정제된 단백질들을 이용해 인비트로(정제한 세포 내 물질들로 생화학적 반응을 시험관 내에서 특정 조건으로 재구성하는 것) 방식으로 주로 연구하고 있습니다. 특히, 단백질 특정 부위에 돌연변이를 넣어 특이적 활성이 변화하는지를 확인해 그 기능에 필요한 구조적 특성을 이해하는 연구를 하고 있습니다.

Q. IBS 유전체 항상성 연구단의 핵심 연구 성과가 있다면 소개 부탁드립니다.
지난 8월 ATAD5 단백질이 DNA 손상 시에도 DNA 복제가 중단되지 않게 유도하는 ‘손상우회 신호’가 부적절하게 증폭되지 않도록 조절해 유전체 항상성을 유지한다는 연구결과를 게재했습니다.

PCNA는 염색체 복제 과정에서 DNA 중합효소가 DNA에서 잘 떨어지지 않도록 하는 역할을 합니다. 그런데 DNA 중합효소가 손상된 DNA를 만나면 DNA 합성을 진행할 수 없게 돼 PCNA로부터 떨어지게 됩니다. 이때 염색체 복제가 중단되는 것을 막기 위해 PCNA에 유비퀴틴이라는 작은 단백질을 붙여 손상된 DNA는 지나가라는 신호를 만듭니다. 이 신호에 따라 손상우회 기작이 활성화돼 DNA 복제가 손상된 DNA 부위를 지나 끊임없이 진행될 수 있습니다.

하지만 이 손상우회 과정은 부정확하고 속도도 느려 손상된 부위를 지나친 후에는 정상적인 염색체 복제가 재개되도록 PCNA에서 유비퀴틴을 떼어내 손상우회 신호를 비활성화해야 합니다. ATAD5 단백질은 PCNA를 DNA로부터 떼어내거나 PCNA에서 유비퀴틴을 떼어내기도 해 손상우회 신호 제어에 중요한 역할을 한다는 점을 규명했습니다.

Q. 연구를 시작하게 된 계기는 무엇이고, 학계에서는 관련 연구를 어떻게 받아들이고 있는지요.
유전체 손상은 외부적인 환경 요인(자외선, 활성산소 등)으로 발생할 수 있습니다. 또한, 세포 내 여러 대사 과정에서 생성된 반응물질들이 염색체에 손상을 일으키기도 하고 염색체 복제 과정에서 오류가 발생해 손상이 일어나기도 합니다.

이러한 손상은 대부분 DNA 복구 기전에 의해 복구되지만, 복구하지 못할 경우 염색체 변형이 일어나거나 손상에 의한 돌연변이로 인해 문제가 발생할 수 있습니다. 가령 특정 돌연변이가 생겨 염색체 복제 조절이나 손상복구 기전이 손상되면 제어할 수 없는 세포 분열이 일어나 암과 같은 질환으로 이어질 수 있습니다.

지난 연구들은 ATAD5 단백질이 DNA 합성 종료와 DNA 손상우회 신호 조절에 있어 PCNA가 DNA 결합과 활성을 제어해 DNA 복제나 손상복구에서 장애가 발생하지 않도록 한다는 결과를 통해 유전체 항상성이 어떻게 유지되는지 중요한 단서를 제공했습니다.

ATAD5 단백질이 어떠한 활성을 가지고 있을지는 세포 분석학적 방법이나 유전학적 방법으로 예상되어 왔지만 예상과 증명은 다릅니다. 우리 연구진은 ATAD5 복합체가 PCNA를 DNA에서 떼어내고 PCNA의 탈유비퀴틴화를 촉진하는 활성을 가지고 있음을 증명해 처음 학계에 보고했고 많은 연구자가 논문을 인용하고 있습니다.

Q. 실험하면서 어려웠던 점이 있었나요.
생화학적인 분석을 하려면 분석 대상이 되는 단백질의 정제가 중요합니다. 하지만 활성이 있는 단백질을 정제하고 시험관 내에서 단백질 활성을 확인할 수 있는 분석 방법을 최적화하는 과정은 쉽지 않았습니다. 활성이 있는 단백질을 얻기 위해 대장균에서 발현도 해보고 효모를 써보기도 했습니다. 곤충 유래 세포를 써서 발현을 유도하는 정제 과정에서 시행착오도 겪었습니다.

Q. 향후 연구 계획이 궁금합니다.
그동안 염색체 손상복구나 복제 과정에서 각각의 단백질 기능은 어느 정도 알려졌지만, 이들이 상호작용해서 전체적으로 세포 내 어떤 기능을 하는지에 대해 밝혀지지 않은 부분이 많은 만큼 이에 대한 퍼즐을 맞춰 나가고 싶습니다.

DNA 복제에 필요한 물질이 충분히 공급되지 않거나 세포가 유해물질에 노출되면 DNA 복제가 방해를 받는 ‘DNA 복제 스트레스’가 발생합니다. 저희는 ATAD5 단백질과 상호작용하는 여러 단백질을 찾았습니다. 앞으로 이 단백질들이 정상적 복제 혹은 복제 스트레스 상황에서 어떻게 ATAD5 단백질 활성을 조절해 유전체 항상성 유지에 기여하는지 연구하려고 합니다.

또한, ATAD5 단백질에 대해 다른 연구팀과도 협력해 분자 구조학적 성질을 추가로 규명하고 싶습니다. 특히 PCNA 탈유비퀴틴화 효소 복합체의 구조적 특성을 추가로 알아내 염색체 복제와 손상복구 과정에서의 작용 기전을 밝혀보고자 합니다.