자폐, 우리에겐 드라마 ‘이상한 변호사 우영우’를 통해 더 잘 알려진 병리학적 증상입니다. 드라마에서 자폐증을 갖고 있는 우영우가 음식의 식감에 예민해 김밥만 먹는 모습이 자주 묘사됐는데요. 실제로 자폐를 가지면 특정 촉감에 매우 민감하게 반응하는 경우가 많습니다.
기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단 연구진은 이처럼 자폐 환자에게 나타나는 감각과민 현상에 주목해 연구를 진행했습니다.

1. 전측대상회피질(anterior cingulate cortex)과 뇌 연결성

전측대상회피질은 감정, 인지, 의사결정뿐만 아니라 고통의 인식과 처리에 관여하는 뇌 영역이라고 알려져 있습니다. 이는 대뇌피질의 가운데에 위치하며 뇌의 다른 영역과 상호작용을 통해 다양한 역할을 수행합니다.

뇌는 다양한 영역 간 상호작용을 통해 우리가 생각하고, 느끼고, 행동할 수 있게 합니다. 전반적인 신경학적 건강은 신경망이 어떻게 구성되고 작동하는지에 달려있습니다. 뇌 연결성의 이상은 임상적으로 신경발달 장애, 인지 저하 등 다양한 정신질환을 가진 환자들에게 확인되고 있습니다.

2. 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorders) 연구의 필요성

자폐증은 36명당 1명꼴로 나타나는 뇌 발달장애로 사회적 상호작용과 의사소통 결여, 반복 행동 등을 보인다. 자폐증의 또 다른 주요 증상은 감각 이상인데 감각 과민의 경우 일상생활 속 소리나 빛, 촉각 등에 과도하게 반응해 환자에게 상당한 스트레스를 주고 삶의 질을 현저히 떨어뜨립니다. 환자의 90%에서 관찰될 정도로 흔하지만 감각 과민의 원인과 메커니즘은 명확히 알려지지 않았습니다.

3. 자폐스펙트럼장애, 일상의 작은 자극에도 괴로운 이유

우리 연구진은 먼저 시냅스 유전자 중 하나인 ‘Grin2b’ 유전자가 결손된 자폐가 유발된 생쥐에서 자폐와 유사한 감각 과민이 나타나는 것을 확인했습니다. Grin2b 결손은 자폐스펙트럼장애뿐만 아니라 발달 지연, 강박 장애 등 다양한 뇌질환과 관련 있다고 알려져 있습니다. 연구진이 Grin2b 결손 자폐모델 생쥐에 기계적・전기적 자극과 열 자극을 가해 반응을 분석한 결과, 대조군에 비해 감각 자극에 대한 회피성이 높아지고 과민하게 반응했습니다. 한편, 유전자 변이가 척수와 말초에만 존재하는 경우 감각 과민 현상은 관찰되지 않았는데 이를 통해 뇌를 중심으로 한 기전이 중요하게 작용했음을 추정할 수 있었습니다.

다음으로 감각 자극에 비정상적으로 과민하게 반응하는 뇌 영역을 확인하고자 특정 자극에 대한 뇌의 반응을 시각화할 수 있는 c-fos 이미징 분석을 실시했습니다. 이어 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI)을 이용하여 신경활동을 실시간으로 모니터링해 뇌 영역 간 연결성을 분석했습니다.

그 결과 여러 뇌 영역 중 특히 고차원 인지 기능과 관련 있는 전측대회상피질이 과도하게 활성화되는 것을 발견했습니다. 또한, 전측대회상피질의 과활성으로 신경세포에서 흥분성 신경전달이 증가됐으며 전측대회상피질과 다른 뇌 영역 간 과도한 연결성을 초래했습니다.

흥미롭게도 전측대회상피질 신경세포의 과활성을 화학유전학적 방법으로 억제했을 때 전측대회상피질의 과활성화는 물론 감각 과민도 정상화됐습니다. 이는 전측대회상피질의 과활성화가 자폐에서 나타나는 감각 과민의 주요 원인임을 시사합니다.

4. 향후 연구계획

고차원적인 뇌 영역과 다른 뇌 영역의 과연결성이 감각과민 현상을 어떻게 유발하는지 기전을 분석하고, 고차원적인 뇌 영역의 활성을 조절하는 방법을 모색하고자 합니다. 또한, 다른 자폐증 유전자 모델에서도 고차원적인 뇌 영역의 활성이 감각이상 현상과 관련 있는지 추가 연구를 진행할 예정입니다.

[그림] 전대상회피질 활성 억제를 통한 감각과민 회복
(왼쪽) 자폐 환자와 동일한 돌연변이를 갖는 생쥐 모델에서 감각과민 증상과 전대상회피질 과활성이 나타났고 관련 신경회로 과연결이 확인됐다. (오른쪽) 전대상회피질의 활성을 억제한 결과, 과연결성과 감각과민 행동이 정상 생쥐와 비슷한 수준으로 회복됨을 확인했다.